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肺癌是中国癌症发病率和死亡率最高的癌种之一，同时，针对肺癌的预防、筛查和治疗方法，也积累了长足的进步。近日，在知名医学期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，JTO）上，中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷院士团队发表重要文章，从流行病学、筛查、诊断、手术、放疗和全身治疗多个环节，概述了中国肺癌防治领域当前的科学认知和诊疗范式。
截图来源：Journal of Thoracic Oncology根据中国国家癌症登记处统计数据，2015年新诊断肺癌共约为78.7万，相当于每天新诊断出2100多例肺癌，约占所有癌症诊断的20%。肺癌年龄标准化发病率约为35.92例/10万人，在男性和女性中，分别为48.87例/10万人和23.52例/10万人。40岁以下的肺癌发病率较低，40岁后急剧上升，在80至84岁年龄段达到峰值。2015年约有63.05万例肺癌患者死亡，相当于每天死亡1700多人，约占所有癌症死亡的27%。肺癌年龄标准化死亡率约为28.02例/10万人，在男性和女性中，分别为40.11例/10万人和16.54例/10万人。不同年龄组肺癌死亡率的趋势与发病率趋势相似。▲2014年中国城乡男性和女性特定年龄段肺癌发病率（左）和死亡率（右）。（图片来源：参考资料[1]）文章指出，中国大多肺癌发病和死亡可归因于吸烟，男性吸烟也是癌症死亡的首要可预防原因。根据《全球成人烟草调查》，中国成人目前的吸烟率约为26.6%（男性50.5%，女性2.1%）。肺癌筛查：高危人群检出率1%，机会性筛查发现多为早期
低剂量螺旋CT（LDCT）筛查是降低肺癌死亡率的最有效方法。过去几十年中，中国也在肺癌筛查方面做出了巨大努力。比如，2010年启动的大规模农村高危人群筛查项目，已覆盖六个省，通过LDCT评估约13,000名高危个体，肺癌检出率为1%。各地医院开展的机会性筛查（有可疑症状或体征时进一步检查）也提高了肺癌的早期发现率。中国医学科学院肿瘤医院与国际早期肺癌行动项目的合作发现，在4690名40岁及以上的无症状个体中，肺癌检出率为0.6%，其中 76%仍属早期（I期和II期）。目前，假阳性率是肺癌筛查的一大挑战。2019年，中国国家癌症早筛试验（肺癌和结直肠癌）启动，这是中国首个基于人群的癌症筛查随机对照试验，目前已招募超过1万人。这项研究将明确在中国高风险人群中LDCT筛查能否降低肺癌死亡率，并探索最佳筛查间隔。目前，肺癌诊断中最重要的技术是高分辨率计算机断层扫描（CT），相比普通CT，尤其有助于发现早期肺癌，观察肺结节随时间的微小变化。高分辨率CT的另一个优势是能够重建肺部三维图像，这对于复杂的切除术而言至关重要。其他影像技术则在不同的针对性评估中具有各自的特定优势。比如增强CT适用于大多数中央型肺癌，纵隔淋巴结肿大肺癌和三维重建。PET-CT（正电子发射计算机断层显像）应用也正在迅速增加，PET-CT可用于全身评估，特别是潜在的远端转移，对于一些难以通过普通CT诊断的病变也富有价值。此外，骨扫描可用于评估骨转移，超声检查通常用于检查锁骨上区淋巴结转移。X线胸片因只能显示较大的肿瘤，已经很少使用。磁共振成像（MRI）偶尔用于侵袭胸壁和纵隔的特殊肿瘤检查。病理检查是确诊肺癌的“金标准”，对于后续治疗非常重要。支气管镜检对于中央型肺癌检查具有很高的价值，通过细胞学刷检和组织学活检可以明确95%以上的病变。对于出现周围病变或不耐受支气管镜检的患者，则采用CT引导下经皮肺穿刺活检。超声引导下淋巴结抽吸术用于可疑锁骨上或颈部淋巴结转移的检查。纵隔镜检查是淋巴结分期诊断的经典方法，现在大多以微创方式进行。对可疑患者进行随访也是重要的一环。如CT检测到结节并高度怀疑是恶性肿瘤，建议至少3个月随访一次。如果外周病变> 1 cm而且位置适合穿刺，则建议采用CT引导下经皮肺穿刺活检。经过诊断，符合条件且能够耐受手术的患者将接受以手术为基础的多模式治疗。对于合适的I-II期肺癌患者，手术是治疗的关键。肺叶切除术是大多情况下的标准手术方法，解剖型局部肺叶切除术则是最近不断发展的术式，如肺段切除术。对于可切除的IIIA期患者，手术时机则根据围术期疗法有所不同。新辅助（术前）或辅助（术后）治疗均可将5年生存率提高5%。全身治疗和手术的常见间隔为4至6周，如果全身治疗中包括放疗，则间隔还需延长2周。近年来，新型酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂药物在围术期的应用也显示出了对生存结局的改善。外科手术通常不用于IV期肺癌，除了部分可切除的转移灶以及控制良好的原发肿瘤。在中国的大型医院中，转移性病变的手术尽管不多（总手术量占比低于10%），但为适合手术的晚期患者带来了可观的生存获益。过去二十年来，中国的肺癌手术技术发展迅速。在大多数省级或地区性医疗中心，电视胸腔镜手术（VATS）等微创方法已经广泛应用于常规病例。例如，2008年-2014年，中国国家癌症中心的所有胸外科手术中，VATS占比增加30%以上；2014年-2019年甚至增加高达80%。外科手术切口正在变得“越来越小”，而切除手术却变得“越来越复杂，越来越快”。此外，由于改善了手术观察视野和操作角度，机器人辅助胸外科手术（RATS）也是在肺癌治疗中有所应用的新兴技术，但尚未普及，主要用于一些复杂手术。在肺癌的多学科治疗中，放疗主要适用于早中期非小细胞肺癌（NSCLC）。立体定向放射治疗（SBRT）是无法手术早期患者的标准放疗方法，根治性放疗联合化疗主要用于局部疾病患者。与欧美国家相比，接受同步放化疗的中国患者更少，潜在原因包括中国患者对放射性肺炎更易感。因此，中国肺部放疗的推荐剂量也更低。对于晚期NSCLC患者，放疗主要起到姑息治疗作用，以改善生活质量。对于局限期小细胞肺癌（SCLC）患者，放疗同样具有重要地位。从技术发展来看，目前中国有超过1400个放疗中心。三维适形放疗、调强放疗（IMRT）这两类先进技术已经分别进入86.2%和67.4%的中心。包括四维CT、调强放疗（IMRT）/容积旋转调强放疗（VMAT）、影像引导放射治疗（IGRT）、呼吸运动控制等在内的更先进技术也已经在全国范围内广泛用于肺癌治疗。尽管放疗应用日益普遍、技术不断发展，但医疗资源不足仍然是挑战之一。据中国放射肿瘤学会的一项调查，需要放疗的患者只有不到一半真正获得了治疗。根据规划，未来还将增加对中国医院放疗设备的投入，包括将质子加速器增加到10台。超过三分之一的肺癌患者在确诊时已经发生转移或为晚期，全身治疗是治疗策略的重要组成部分，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗。治疗策略的选择将基于肿瘤的组织学和分子病理学，以及患者的年龄、体能状态和偏好。初步形态学诊断后，强烈建议进行分子分型检测。对于非鳞癌，尤其是腺癌，建议检测EGFR突变，ALK或ROS1重排以及BRAF V600E突变；对于鳞癌，仅建议从不吸烟者，腺鳞状混合癌或小标本鳞癌患者进行检测。相当一部分患者无法提供足够的高质量肿瘤组织用于分子检测。液体活检作为一种补充方法，为更多患者提供了靶向治疗的指导。尽管单基因检测是目前临床实践中最常用的技术，但是基于二代测序的多基因检测已变得越来越普遍。EGFR突变是肺腺癌中最常见的突变，在中国患者中突变率尤其高，约为50％。文中特别指出，这是中国肺癌的重要特征，因此，针对EGFR突变的液体活检和耐药基因的监测也较为普遍，并推动了基因检测技术和靶向药物的研究。对于携带EGFR突变（外显子20插入除外）的非鳞癌，EGFR TKI是首选一线治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼。在FLAURA研究中，奥西替尼显示出优于吉非替尼的无进展生存期和总生存期，但EGFR外显子21 L858R突变的患者亚组缺乏总生存期获益证据。
无论外显子19 DEL还是外显子21 L858R突变，贝伐单抗与厄洛替尼联合用药的无进展生存期优于厄洛替尼单药。该组合可作为一线选择。
含铂化疗联合EGFR TKI通常仅在患者需要快速缓解肿瘤症状时使用，因为联合用药会增加毒副作用，且缺乏生存获益。不过也有证据开始提示，某些亚组患者可受益于联合疗法，比如EGFR 21 L858R突变人群。
一旦患者病情进展，建议进行活检并检测EGFR T790M突变和其他潜在靶标。EGFR T790M突变和广泛进展患者可选择奥希替尼；没有T790M突变且出现多病灶的进展患者，含铂化疗联用或不联用贝伐单抗是最主要策略；病灶有限或中枢神经系统转移，继续使用原EGFR-TKI，并对病灶做针对性局部治疗（如放疗或手术）。
靶向ALK（克唑替尼和艾乐替尼）或ROS1（克唑替尼）重排的药物则是相应突变患者的最佳一线治疗。色瑞替尼和艾乐替尼已在中国获批作为克唑替尼治疗失败后的二线药物。根据病灶多寡和进展情况，后续治疗也可考虑含铂化疗联合或不联合贝伐单抗，或TKI联合局部治疗。安罗替尼被批准用于前序TKI和化学疗法失败后的三线治疗。针对其他针对罕见分子驱动突变，靶向药物则由于疗效不确定性而很少被作为一线治疗，含铂双药化疗是常见选择。而对于没有分子驱动或鳞癌患者，含铂化疗联用PD-1/PD-L1抗体是可选治疗方案；含铂化疗联用贝伐单抗也可用于非鳞癌患者。目前pembrolizumab获批用于一线治疗，nivolumab获批单药用于二线治疗，不论PD-L1表达或EGFR / ALK状态如何。对于广泛期SCLC，依托泊苷加铂类化疗已经应用了数十年，最近获批的阿特珠单抗为一线治疗带来了新的选择。文章提到，过去十年来，中国肺癌治疗中外科手术、放疗和全身疗法得到了充分发展，肺癌多学科治疗理念也已深入二、三线城市，这推动了肺癌标准化治疗的发展，并改善了患者结局。同时，临床治疗仍然需要更多创新药物。随着对中国肺癌患者临床和遗传特征认识的不断深入，以及各领域专家推进不同防治环节的研究，相信更多挑战将被攻克。
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参考资料
[1] Shugeng Gao, et al., (2020). Lung Cancer in People’s Republic of China. Journal of Thoracic Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.04.028
[2] 中国国家卫生健康委员会原发性肺癌诊疗规范（2018年版）
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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